Le biais de genre dans l’autisme peut provenir des cellules immunitaires du cerveau

Cet article est une traduction libre de l’article de Spectrum News,  Nicholette Zeliadt, September 2018

Deux des facteurs de risque d’autisme les plus reconnus sont le fait d’être un homme et l’exposition à une inflammation dans l’utérus. Ces deux facteurs ne semblent à priori pas être reliés, mais récemment plusieurs études montrent un lien avec la microglie, les cellules immunitaires situées dans le cerveau.

 

 

La microglie agit en réponse aux inflammations, en nettoyant le cerveau des agents pathogènes et des débris de cellules. Elles sculptent aussi le cerveau en coupant les connexions entre les cellules.

La microglie fonctionne différemment chez les rongeurs mâles que chez les femelles. Elles sont plus actives chez les mâles et répondent plus vigoureusement aux inflammations, comme le suggère une nouvelle étude. Cela peut rendre les cerveaux des sujets mâles plus susceptibles d’avoir des dommages suite à une inflammation.

 

Je pense que les gens commencent à apprécier que la microglie mâle se comporte différemment de la microglie femelle

dit Kathryn Lenz, professeure assistant de psychologie à l’université d’Etat de l’Ohio à Columbus

 

et cela pourrait signifier que les mâles sont plus perturbés par les facteurs de risques pour les troubles qui ont un biais masculin, comme l’autisme

Si les résultats se maintiennent dans la population, cela permettrait d’expliquer la prévalence de l’autisme qui est 4 fois plus élevée chez les garçons que chez les filles. Cela éclaire aussi le lien entre autisme et infection ou la condition immunitaire de la mère.

 

Des caractéristiques fiables

Une des nouvelles études révèle que la microglie des souris adultes mâles exprime des niveaux plus hauts de gènes impliqués dans les inflammations que ceux des femelles 1. Cette recherche recoupe celle de 2016 montrant que les cerveaux humains post mortem mâles expriment des gènes liés à la microglie à des niveaux plus élevés que les cerveaux féminins 2. La même étude a également montré que ces gènes ont tendance à être fortement exprimés dans le cerveau des personnes autistes.

Le travail sur les souris suggère que les différences observées semblent être au niveau des cellules individuelles plutôt que dans le nombre de cellules chez les mâles et les femelles.

“Si vous comparez une microglie mâle avec une microglie femelle, la microglie mâle est plus susceptible d’avoir une expression de ces chemins inflammatoires plus élevée », dit Donna Werling, une postdoctorante à Stephan Sanders’ et Matthew State’slabs à l’Université de Californie, San Francisco.

La plupart des cellules chez les rongeurs mâles sont rondes et comme des gouttes, avec peu de côtés saillants qui caractérisent la microglie au repos. Il s’avère que la microglie féminine conserve son profil d’expression génique spécifique au sexe même après que les ovaires des souris aient été retirés ou après qu’elles aient été transplantées dans le cerveau d’une souris mâle adulte.

Les résultats suggèrent que les caractéristiques spécifiques au sexe de la microglie sont stables et indépendantes des hormones ovariennes.

Cependant, les différences disparaissent quand les souris nouveau-nées femelles sont exposées à un influx d’hormones qui est prévu pour masculiniser les rongeurs. Ces résultats suggèrent que les différences de sexe sont mises en place tôt dans la vie.

 

Protéger le cerveau

Les chercheurs ont aussi activé la microglie de la souris en bloquant une artère alimentant le cerveau en sang. Cette attaque endommage une plus grande zone chez les souris mâles que chez les souris femelles. Une transplantation d’une microglie femelle atténue certains dommages chez les mâles.

 

“Pour moi, c’est juste un très fort élément de preuve qu’il y a quelque chose de fondamentalement différent dans le système neuro-immunitaire masculin »

dit Margaret Mc Carthy, professeure et chaire de pharmacologie à l’université du Maryland à Baltimore, qui n’était pas impliquée dans l’étude.

L’équipe de Mc Carthy a des preuves non publiées que la microglie dans l’amygdale, un centre de l’émotion dans le cerveau, est plus active chez les rats nouveau-nés mâles plutôt que chez les femelles. Cela peut entraîner moins de cellules en forme d’étoile, appelées astrocytes et atténue le comportement de jeu social chez les rats mâles plus tard dans la vie.

Les souris mâles montrent des signes d’activité accrue de la microglie lorsqu’ils naissent de mères élevées en conditions stériles, selon une étude publiée en janvier 4. Mais paradoxalement, la microglie chez les chiots mâles montre une expression diminuée des gènes du système immunitaire relativement à la microglie des femelles chiots.

La divergence peut être due aux conditions environnementales dans lesquelles les souris ont été élevées – qui peut altérer l’expression des gènes, dit Florent Ginhoux, un chercheur principal  au Singapore Immunology Network qui a co-dirigé l’étude.

Deux études l’année dernière ont découvert des différences de sexe dans la microglie de l’hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la mémoire. Une de ces études suggère que la microglie des mâles répond plus la microglie femelle à un produit chimique qui imite une infection 5.

 

C’est une histoire très cohérente

dit le responsable de recherche StaciBilbo, directeur de recherche au Lurie Center for Autism au Mass General Hospital for Children à Boston.

 

 Les microglies mâles sont plus réactives à un grand nombre de différents défis inflammatoires qui activent le système immunitaire

Cependant, une autre  étude suggère que les microglies mâles sont moins actives que les microglies dans l’hippocampe des rats nouveau-nés.

 

Les microglies de différentes régions du cerveau, et à différents moments, font des choses différentes

dit Lenz, qui a mené l’étude.

 

 Donc nous avons vraiment besoin d’observer ces cellules au travers de multiples régions du cerveau, à plusieurs moments, avant de pouvoir tirer de grandes conclusions .

 

Questions ouvertes

Une question ouverte est comment et pourquoi les différences de sexe dans la microglie existent. Une étude sur les rats, publiée en août propose une réponse possible 7. L’étude a révélé que les mâles nouveau-nés ont plus de cellules immunitaires appelées mastocytes que les femelles nouveaux nées dans la zone préoptique, une région du cerveau qui contrôle le comportement sexuel masculin. Les mastocytes mâles sont aussi plus actives que celles des femelles.

Traiter les femelles nouveau-nées avec des hormones masculines incite leurs mastocytes à libérer  de l’histamine, qui active la microglie à proximité. Cela amène aussi l’animal à présenter des comportements sexuels masculins. Inversement, traiter des fétus mâles avec un bloqueur d’histamine prévient la masculinisation de leur microglie et diminue leur comportement sexuel.

Les résultats suggèrent que les signaux immunitaires  des mastocytes aident à établir les différences de sexe dans la microglie tôt dans la vie, au moins dans la zone préoptique.

Les différences entre les sexes découvertes dans la microglie jusqu’à présent sont susceptibles de ne représenter que la pointe de l’iceberg, dit Lenz. Son équipe explore si les rats exposés in utero à l’inflammation par des réactions allergiques montrent des différences de sexe dans le comportement social. Si tel est le cas, les résultats impliqueraient davantage les différences de sexe dans la fonction de la microglie dans l’autisme.

 


REFERENCES:

  1. Villa A. et al. Cell Rep. 23, 3501-3511 (2018) PubMed
  2. Werling D.M. et al. Nat. Commun. 7, 10717 (2016) PubMed
  3. Wu M.V. et al. Cell, 139, 61-72 (2009) PubMed
  4. Thion M.S. et al. Cell 172, 500-516 (2018) PubMed
  5. Hanamsagar R. et al. Glia 65, 1504-1520 (2017) PubMed
  6. Nelson L.H. et al. Brain Behav. Immun. 64, 11-22 (2017) PubMed
  7. Lenz K.M. et al. J. Neurosci. Epub ahead of print (2018) PubMed

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