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La recherche scientifique sur l’autisme : 10 avancées majeures en 2019

Chaque année la revue de vulgarisation Spectrum News opère un classement des articles notables issus  de la recherche scientifique sur l’autisme durant l’année passée. C’est la troisième année que je partage la traduction de cet article.

Cette année encore, ils ont demandé  à des chercheurs d’évaluer les recherches scientifiques sur l’autisme les plus importantes, celles qui ont changé leur point de vue sur l’autisme ou sur la façon de le traiter.

Cet article est une traduction Notable papers in autism research in 2019.

Les meilleurs articles de cette année approfondissent notre compréhension de la génétique de l’autisme et révèlent des résultats mitigés issus d’essais de thérapeutiques.

Comme nous le faisons chaque année, nous avons demandé aux chercheurs sur l’autisme de nous aider à choisir les articles les plus «notables» des 12 mois précédents – ceux qui ont considérablement amélioré nos connaissances sur l’autisme ou comment le traiter, ou ont simplement soulevé des questions provocantes.

La sélection finale met en évidence les progrès de la recherche sur l’autisme, mais aussi les revers et les controverses. Un article réfute l’idée que des scores d’intelligence élevés conduisent à de bonnes compétences de vie. Un autre souligne l’absence d’une signature motrice qui peut définir l’autisme. Un troisième remet en cause une théorie populaire des origines de l’autisme. Et une d’elle souligne l’absence d’outils standards pour tester les traitements de l’autisme.

Voici les meilleurs articles, en commençant par les plus récents.

1. La majorité du risque d’autisme réside dans les gènes, selon une étude multinationale

Environ 81 pour cent du risque d’autisme provient de facteurs génétiques héréditaires, selon cette analyse de plus de 2 millions d’enfants de cinq pays.

Alvares G.A. et al. Autism Epub ahead of print (2019) PubMed

2. Les études sur les traitements de l’autisme manquent de critères standards

Les essais cliniques des traitements de l’autisme utilisent rarement un ensemble cohérent d’outils pour mesurer l’efficacité. Au lieu de cela, les chercheurs conçoivent généralement des questionnaires spécifiques à leurs objectifs d’étude.

Provenzani U. et al. Autism Epub ahead of print (2019) PubMed

3. Une vaste étude soutient la suppression du terme «autisme de haut niveau»

Les personnes autistes décrites comme «à haut niveau de fonctionnement» parce qu’elles n’ont pas de déficience intellectuelle éprouvent encore souvent des difficultés à vivre au quotidien, selon cette étude de plus de 2 000 personnes sur le spectre. Les données pourraient mettre définitivement le terme «haut fonctionnement» hors service.

Alvares G.A. et al. Autism Epub ahead of print (2019) PubMed

4. L’analyse des cellules individuelles implique un ensemble de neurones dans l’autisme

La première analyse de cellules individuelles du cerveau de personnes autistes repose sur un groupe de neurones au cœur de l’autisme. Ces neurones sont impliqués dans la communication entre les régions du cerveau qui assurent la médiation des capacités cognitives d’ordre supérieur, telles que les compétences sociales et langagières.

Velmeshev D. et al. Science 364, 685-689 (2019) PubMed

5. Prêt ou non, deux médicaments pour l’autisme se rapprochent de la clinique

Selon les résultats de deux essais cliniques, deux médicaments qui modifient l’activité de l’hormone vasopressine semblent améliorer la communication sociale chez les personnes autistes.

Parker K.J. et al. Sci. Transl. Med. 11, eaau7356 (2019) PubMed

Bolognani F. et al. Sci. Transl. Med. 11, eaat7838 (2019) PubMed

6. Le dernier test de thérapie prometteuse contre l’autisme ne montre que de légers avantages

Une thérapie comportementale très prometteuse pour l’autisme, le Early Denver Model, pourrait ne pas être aussi efficace que ses créateurs l’avaient espéré. Les résultats de cette étude, qui indiquent des améliorations du langage mais pas de l’intelligence, ont été très controversés.

Rogers S.J. et al. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 58, 853-865 (2019) PubMed

7. Quatre groupes de souris remettent en question la théorie populaire de l’autisme

Une analyse de quatre modèles de souris annule certaines hypothèses sous-jacentes à la «théorie du déséquilibre de signalisation», une hypothèse populaire sur les origines de l’autisme dans le cerveau. Les résultats suggèrent que le déséquilibre est une réponse compensatoire à d’autres problèmes dans le cerveau, plutôt que la cause sous-jacente de l’autisme.

Antoine M.W. et al. Neuron 101, 648-661 (2019) PubMed

8. Les traits moteurs qui marquent l’autisme restent insaisissables, selon une grande étude

Les problèmes moteurs chez les nourrissons autistes sont les mêmes que ceux des nourrissons présentant d’autres conditions de développement, selon des recherches basées sur des centaines d’enfants. Les résultats ont anéanti l’espoir de trouver une signature dans les retards moteurs qui pourraient aider au diagnostic de l’autisme.

Iverson J.M. et al. J. Abnorm. Psychol. 128, 69-80 (2019) PubMed

9. Une analyse massive affine la carte des racines génétiques de l’autisme

Une énorme analyse génétique des tissus cérébraux post-mortem a produit des cartes indiquant quand et où les gènes sont activés et désactivés tout au long de la vie – et comment cette expression est modifiée dans l’autisme. Les résultats proviennent de trois études impliquant PsychENCODE, une collaboration de 15 institutions.

Li M. et al. Science 362, eaat7615 (2018) PubMed

Gandal M.J. et al. Science 362, eaat8127 (2018) PubMed

Wang D. et al. Science 362, eaat8464 (2018) PubMed

10. Ces cinq études mettent en lumière la contribution des mutations spontanées et héréditaires dans l’autisme – ainsi que les cas dans lesquels ces classes peuvent être confondues.

L’analyse met en évidence les gènes liés à l’autisme, le retard de développement

Une analyse met en évidence des mutations dans les régions «sombres» du génome

Certaines mutations de l’autisme ne sont pas détectées

Une analyse exceptionnelle des génomes identifie les facteurs de risque héréditaires de l’autisme

Une étude du génome entier lève le voile sur les modes de transmission dans l’autisme

Une analyse des mutations spontanées chez près de 11 000 personnes a impliqué 253 gènes dans le retard de développement ou l’autisme, dont 49 nouveaux candidats. Certaines des mutations spontanées qui contribuent à l’autisme se produisent entre les gènes et contrôlent l’expression des gènes, a suggéré une autre étude. Dans certains cas, les mutations spontanées peuvent être confondues avec celles héritées, selon un autre rapport. Certaines mutations «mosaïques» détectées dans le sang d’un parent peuvent en fait survenir spontanément, car elles n’étaient pas présentes dans les générations précédentes.

La mosaïque ou le mosaïcisme représente un état dans lequel deux ou plusieurs populations de cellules avec des génotypes différents coexistent dans un individu ou un organisme. Dans le cas de maladie génétique, un individu peut avoir à la fois des cellules saines et des cellules présentant une anomalie génétique. L’origine se trouve dans les premiers stades du développement, lorsque l’embryon n’est constitué que de cellules souches non différenciées, qui vont progressivement se diviser et proliférer en cellules différenciées spécifiques. Source : Wikipédia

De nombreuses variantes héritées contribuent à l’autisme. La plus grande exploration à ce jour de ces variantes a identifié 12 régions du génome qui les abritent. Et une analyse des séquences du génome entier de près de 500 familles a impliqué 16 nouveaux gènes dans l’autisme qui portent tous des mutations héréditaires.

Coe B.P. et al. Nat. Genet. 51, 106-116 (2019) PubMed

An J.Y. et al. Science 362, eaat6576 (2018) PubMed

Jónsson H. et al. Nat. Genet. 50, 1674-1680 (2018) PubMed

Grove J. et al. Nat. Genet. 51, 431-444 (2019) PubMed

Ruzzo E.K. et al. Cell 178, 850-866 (2019) PubMed

Notable papers in autism research in 2019, Spectrum News, décembre 2019



Les liens génétiques entre l’autisme, le TDAH et la schizophrénie

Ce texte est une traduction d’un article de Spectrum News Autism-linked gene variants increase odds of attention deficit dont vous trouverez les références complètes en bas de page et qui aborde les liens entre l’autisme, le TDHA et la schizophrénie au niveau génétique.

Une collection de variantes génétiques rares associées à l’autisme et à la schizophrénie augmente également les risques d’avoir un trouble de déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH), selon la plus grande étude menée qui examine ce lien1.

Les chercheurs ont identifié huit Variantes du Nombre de Copies (CNV) -duplications ou suppressions de longs segments d’ADN – qui sont plus courantes chez les personnes ayant un TDAH que chez celles qui ne l’ont pas. Ces mêmes CNV sont également impliqués dans l’autisme et la schizophrénie.

L’étude, dirigée par des chercheurs de deCODE genetics à Reykjavik, en Islande, confirme l’idée selon laquelle l’autisme, la schizophrénie et le TDAH ont des fondements biologiques similaires.

Il pourrait y avoir des voies biologiques partagées, au moins dans un sous-groupe de [personnes atteintes d’une des conditions]

Jan Haavik

Explique Jan Haavik, professeur de biomédecine à l’Université de Bergen en Norvège, qui a aidé à rassembler les données pour l’étude.

Nous savons que toutes ces catégories psychiatriques sont très hétérogènes. Il n’est pas surprenant que les facteurs génétiques soient également très hétérogènes.

Jan Haavik

Les scientifiques ont associé un certain nombre de CNV à l’autisme et à la schizophrénie – et beaucoup semblent être impliqués dans les deux cas. Mais peu d’études ont examiné le rôle de ces variantes dans le TDAH.

«L’histoire n’a pas été aussi claire pour le TDAH (…) Je suis très impressionné par le papier. Tous les troubles neurodéveloppementaux précoces semblent associés à ces mêmes NVC.

George Kirov

Déclare George Kirov, professeur de génétique à l’Université de Cardiff au Royaume-Uni, qui n’a pas participé à la recherche.

Risques partagés

L’équipe deCODE a analysé les génomes de près de 9 000 enfants et adultes TDAH en Islande et en Norvège. Ils ont recherché 19 CNV précédemment liées à l’autisme, à la schizophrénie ou aux deux.

Environ 2% du groupe TDAH ont au moins un des NCV, contre moins de 1% des témoins.

J’ai été quelque peu surpris de voir un enrichissement assez net dans ce groupe.

Jan Haavik

Cette découverte suggère que ces CNV sont présents chez environ 1 personne TDHA sur 50 – une statistique remarquable, déclare Anne Bassett, professeure de psychiatrie à l’Université de Toronto au Canada, qui n’a pas participé à la recherche.

Je pense que ce sont de sacrés résultats

Anne Bassett

Cependant, il est difficile de savoir quoi faire de ce résultat sans plus d’informations sur les personnes du groupe TDAH, a-t-elle noté.

La déception pour moi était qu’il n’y avait absolument aucune donnée sur [les capacités intellectuelles]. Pour interpréter pleinement les résultats, cela aurait été très utile.

Anne Bassett

Sur les 19 CNV, 5 sont si rares que les chercheurs n’ont pu tirer de conclusion définitive quant à leur association avec le TDAH, et 8 semblent augmenter significativement les chances de développer un TDAH. L’étude a été publiée en octobre dans Translated Psychiatry.

Une minorité de cas

La CNV ayant le lien le plus proche avec le TDAH est une délétion de 22q11.21, une étendue de gènes située sur le chromosome 22. La délétion est presque neuf fois plus courante dans le groupe TDAH que chez les témoins et la duplication est plus de deux fois plus fréquente. Les délétions sont liées à la fois à l’autisme et à la schizophrénie, et les duplications à l’autisme.

Les chercheurs ont découvert que six autres CNV – duplications de 16p11.2, 16p13.11 et 1q21.1, et délétions de 15q11.2, 15q13.3 et 2p16.3 – semblent également être associés au TDAH.

Kirov a loué l’étude pour sa taille, mais a averti que ces CNV en particulier apparaissent chez une proportion relativement petite de personnes TDAH. «Cela n’explique qu’une minorité de cas», dit-il. D’autres CNV ou mutations génétiques peuvent également contribuer au TDAH.

Néanmoins, les résultats suggèrent que les médecins devraient rechercher ces CNV chez les personnes TDAH et, inversement, commencer à examiner les CNV pour le dépistage du TDAH.

Les résultats concordent avec ceux d’une autre étude publiée en octobre qui analysait les génomes de 2 691 personnes chez lesquelles on diagnostiquait l’une des quatre conditions suivantes: autisme, schizophrénie, TDAH et trouble obsessionnel-compulsif2. Selon les chercheurs, près de 11% de ces personnes ont au moins un CNV rare. Et un certain nombre de ces CNV – y compris beaucoup de ceux signalés par l’étude deCODE – sont liés à plus d’une condition.

1.Gudmundsson O.O. et al. Transl. Psychiatry 9, 258 (2019) PubMed

2. Zarrei M. et al. NPJ Genom. Med. 4, 26 (2019) PubMed

 Autism-linked gene variants increase odds of attention deficit,  Emily Anthes, Spectrum News, Novembre 2018 



Une analyse massive redéfinie la carte des racines génétiques de l’autisme

Ce texte est une traduction libre d’un article paru dans le magasine Spectrum News :

Massive analysis refines map of autism’s genetic roots de Nicholette Zeliadt  /  December 2018

La plus grande analyse génétique de tissus cérébraux postmortem à ce jour a permis de cartographier quand et où les gènes sont activés et désactivés tout au long de la vie – et comment cette expression est altérée dans l’autisme.

Les chercheurs ont publié un trio d’articles ce jeudi dans Sciences 1, 2, 3.
Les études proviennent d’un effort de collaboration appelé PsychENCODE, lancé en 2015 et impliquant 15 institutions.

Les chercheurs ont analysé les tissus cérébraux post motem de plus de 2000 personne, incluant environ 50 avec autisme. Ils ont séquencé RNA pour déterminer quels gènes sont exprimés dans l’échantillon. Ils ont également examiné les modèles d’étiquette chimique de l’ADN, et sur les protéines qui l’enroulent pour identifier les régions du génome qui contrôlent l’expression des gènes.

«Nous utilisons [cela] pour obtenir de nouvelles informations sur les types de cellules, les points de temps et les processus biologiques affectés par les troubles neuropsychiatriques»

a déclaré Nenad Sestan, professeur de neuroscience à l’Université de Yale, qui a dirigé l’une des études.

L’étude de Sestan décrit l’expression des gènes dans 16 régions du cerveau, du stade prénatal à l’âge adulte. Les chercheurs ont trouvé que les gènes de l’autisme sont généralement plus actif durant le développement mi-fétal, dans les neurones excitateurs localisés tout au fond du cortex cérébral, la couche externe du cerveau.

Une autre étude décrit la manière dont les gènes sont exprimés dans le cerveau de personnes autistes, schizophrènes ou bipolaires. Les chercheurs rapportent que ces conditions sont distinctes les unes des autres dans la façon dont l’ARN est reconstitué après l’expression d’un gène.

Une troisième étude établit des références croisées entre les données d’expression génique et les variations des séquences génétiques afin de déterminer les facteurs qui contrôlent l’expression génique dans le cerveau.

«C’est une quantité incroyable d’informations complexes», déclare Karoly Mirnics

directrice de l’Institut Munroe-Meyer de génétique et de réadaptation de l’Université du Nebraska à Omaha, qui n’a participé à aucune de ces études.

« Il fournit un ensemble infini de données pour générer des hypothèses vérifiables. »

Des modèles spécifiques aux cellules

Sestan et ses collègues ont analysé l’expression des gènes dans 60 cerveaux âgés de 5 semaines après la conception à 64 ans. Les échantillons de cerveau comprenaient diverses zones du cortex cérébral ainsi que des régions plus profondes telles que le cervelet, l’hippocampe, l’amygdale et le striatum.

Pour un sous-ensemble de cerveaux, les chercheurs ont analysé l’expression des gènes dans des cellules uniques provenant de certaines des régions. Ils les ont utilisés pour caractériser les modèles d’expression de types de cellules spécifiques, puis pour en déduire l’évolution de l’abondance de chaque type avec l’âge.
L’équipe a découvert deux périodes durant lesquelles l’expression du gène diffère nettement entre les régions du cerveau : environ 5 à 22 semaines après la conception et l’adolescence.

Il y a nettement moins de différences autour du moment de la naissance – un creux qui coïncide avec une activation généralisée des gènes qui définissent les cellules cérébrales matures. Les gènes impliqués dans l’activité et les ramifications neuronales, ainsi que dans la formation des synapses (jonctions neuronales) sont activés au cours de cette période dans toutes les zones du cerveau.

Les chercheurs ont regroupé des gènes présentant des profils d’expression similaires dans le temps ou dans l’espace en 73 «modules»; les gènes d’un même module sont présumés partager des fonctions similaires.

Ils ont croisé les modules avec une liste de 65 gènes fortement liés à l’autisme, ainsi que d’autres ayant des liens avec une déficience intellectuelle ou un retard de développement. Beaucoup de gènes, y compris TBR1, tombent dans un module appelé ME37. La plupart des gènes de ce module agissent dans les neurones excitateurs d’une couche profonde du cortex cérébral au cours du développement prénatal.

« Cela nous dit quand et où la pathologie sous-jacente peut se produire », dit Sestan.

La signature de l’autisme

Dans l’étude comparant l’autisme à d’autres conditions, les chercheurs ont analysé le tissu cérébral post-mortem de 51 personnes autistes, 559 schizophrènes, 222 bipolaires et 936 sujets témoins. Ils se sont concentrés sur les cortex préfrontal et temporal, des parties du cortex cérébral impliquées dans les trois états.

L’étude s’appuie sur un rapport de février de la même équipe, de 700 cerveaux, qui avait révélé que les trois conditions partageaient des profils d’expression génique liés aux neurones et aux astrocytes, des cellules de soutien en forme d’étoile. Mais contrairement aux deux autres conditions, l’autisme implique l’activation de gènes dans la microglie – les cellules immunitaires du cerveau.

Le nouveau travail reproduit ces modèles dans un plus grand nombre de cerveaux. Et cela va encore plus loin en décrivant les niveaux d’expression d’isoformes, des séquences alternées d’ARN produites à partir du même gène.

L’équipe a trouvé 767 isoformes produites à un niveau différent dans le cerveau autiste par rapport aux témoins. Parmi ceux-ci, environ 150 se chevauchent avec la schizophrénie, mais seulement 2 avec le trouble bipolaire. Ce chevauchement est inférieur à celui signalé dans l’étude de février.

«La dysrégulation isoforme semble être la marque de ces trois troubles cérébraux, tout en révélant la spécificité des différents troubles», déclare Hongjun Song

professeur de neuroscience à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie, qui n’a participé à aucune de ces études. Les chercheurs devraient essayer de comprendre ce que font les isoformes spécifiques à l’autisme, dit-il.

Les chercheurs ont regroupé les gènes et les isoformes dans 90 modules présentant des profils d’expression similaires dans le cerveau. Les cerveaux autistes, schizophrènes et bipolaires partagent l’expression altérée de gènes ou d’isoformes dans cinq de ces modules. Les gènes de trois des modules ont tendance à être inhabituellement actifs: un module est impliqué dans l’inflammation et les deux autres fonctionnent dans des neurones excitateurs.

Trois autres modules ne sont fortement modifiés que dans le cerveau de l’autisme. L’un d’entre eux comprend un gène appelé RBFOX1, qui contrôle la manière dont les autres gènes sont découpés et découpés en isoformes.

«La réponse à l’interféron m’intrigue beaucoup dans l’autisme, car elle semble atteindre son maximum dès que nous avons des échantillons, vers l’âge de 2 ou 3 ans», déclare Michael Gandal

professeur adjoint de psychiatrie et de sciences du comportement à l’université de Californie, Los Angeles. Angeles, qui a co-dirigé l’étude.

« Cela nous suggère qu’il peut être lié à l’apparition de la maladie. »

Les facteurs de régulation

La troisième étude présente un atlas des régions régulatrices du génome, basé sur une analyse d’échantillons cérébraux de 1 866 adultes, dont 44 atteints d’autisme.

Pour construire l’atlas, les chercheurs ont analysé des données sur les niveaux d’expression des gènes dans diverses régions et cellules du cerveau, des variants d’ADN courants (ceux trouvés dans plus de 1% de la population), des étiquettes chimiques sur l’ADN et des complexes ADN-protéine ou la chromatine. L’atlas intègre également des données provenant de dépôts publics sur l’expression des gènes.

Ils ont utilisé ces données pour identifier 79 056 «activateurs» – régions du génome qui stimulent généralement l’expression des gènes – dans le cortex préfrontal. Ils ont également répertorié plus de 1,3 million de variantes de l’ADN qui influencent l’expression des gènes dans tout le cerveau.

Les chercheurs ont ensuite connecté les stimulateurs aux gènes qu’ils ciblent et aux protéines qui régulent l’expression des gènes. Ils ont utilisé cette information pour définir des réseaux qui contrôlent l’expression des gènes dans des types de cellules spécifiques.

«L’une des idées de ce consortium est de générer de grandes quantités de données moléculaires, puis de les lier à des variantes pour comprendre ce qu’elles font», déclare le chercheur principal Mark Gerstein

professeur d’informatique biomédicale à l’Université de Yale.

Les données des trois nouvelles études, ainsi que huit études associées publiées dans Science, sont disponibles via PsychENCODE. Les chercheurs prévoient de mettre à jour le référentiel avec de nouvelles données tous les six mois.


References:

1. Li M. et al. Science 362, eaat7615 (2018) PubMed
2. Gandal M.J. et al. Science 362, eaat8127 (2018) PubMed
3. Wang D. et al. Science 362, eaat8464 (2018) PubMed