Cet article est une traduction du texte de la revue de vulgarisation Spectrum News, Five hot topics in autism research in 2019. Elle complète l’article que j’ai dernièrement traduit sur les 10 avancées majeures en 2019 dans la recherche sur l’autisme.

Cette année, les chercheurs ont trouvé des indices sur les
causes de l’autisme – et comment le traiter – à partir de diverses sources.

Les progrès dans de très petits modèles du cerveau humain
ont révélé de nouveaux détails sur la biologie de l’autisme et fourni des
plateformes possibles pour tester des thérapies. Les études de la fréquence
cardiaque ont mis en lumière le système nerveux autonome comme source possible
de traits autistiques. Et d’autres ont forgé un lien controversé entre le
microbiome intestinal et l’autisme.

Quelques études ont révélé des informations importantes sur
les moments clés auxquels différentes formes d’autisme peuvent être traitées.
Cette année a aussi regardé de plus près les tests utilisés pour le dépistage
et le diagnostic, révélant des lacunes et des limites dans le système
d’identification des enfants autistes.

Voici les cinq principaux sujets de l’année dans la recherche sur l’autisme.

Les fabricants de cerveau

Ils ont découvert que les organoïdes dérivés des cellules de la peau des personnes autistes manquent de cellules qui suppriment l’activité cérébrale. La découverte soutient la théorie du déséquilibre de signalisation de l’autisme, qui dit que le cerveau des personnes autistes est hyper-excitable.

Cette année, les scientifiques ont également construit de
minuscules répliques de deux zones cérébrales reliées par une longue fibre qui
pourraient révéler comment les connexions à longue distance sont modifiées dans
le cerveau des personnes autistes.

Les organoïdes cérébraux issus de personnes atteintes du
syndrome de l’X fragile peuvent aider à expliquer pourquoi certains médicaments
expérimentaux de l’X fragile fonctionnent chez la souris mais pas chez l’homme
– et génèrent des pistes pour des thérapies efficaces. Les organoïdes pourraient
également fournir une plateforme pour tester les traitements, car les
chercheurs peuvent désormais produire des centaines de ces cellules cérébrales
amalgamées en parallèle et les rendre uniformes dans leur forme et leur
composition.

Des applications plus éloignées comprennent des études de la
conscience et des effets de la microgravité sur le cerveau. Dans un des
premiers signes de la formation, les organoïdes cérébraux ont montré des
schémas de mise à feu neuronaux synchronisés, dont certains aspects ressemblent
à ceux des prématurés.

Au sujet du cœur

Beaucoup de ces différences apparaissent dans la fréquence
cardiaque. La fréquence cardiaque reste stable chez les personnes autistes qui
respirent au lieu du schéma typique de ralentissement léger à l’expiration et
d’accélération à l’inspiration. Cet écart apparaît après l’âge de 18 mois, à
peu près au même moment où les traits fondamentaux de la condition émergent.
Les enfants atteints du syndrome de Rett ont également des schémas de fréquence
cardiaque inhabituels.

Ces différences peuvent persister au-delà de l’enfance. Une
étude a montré que la fréquence cardiaque au repos des adultes autistes varie
rarement; une fréquence cardiaque régulière suggère un manque de flexibilité
pour répondre aux changements environnementaux.

Les réactions de l’intestin

Quatre études sur des souris en 2019 ont fourni de nouvelles
preuves – dont certaines controversées – pour soutenir cette idée. Dans une
étude, les chercheurs ont remplacé les microbes intestinaux des souris par ceux
des garçons autistes. Les souris ont des comportements répétitifs, font moins
de vocalisations et passent moins de temps à socialiser que les témoins,
fournissant la première preuve que les microbes intestinaux contribuent aux traits
de l’autisme.

Mais quelques heures après la publication de l’étude,
plusieurs experts ont critiqué sa petite taille d’échantillon et ses résultats
très variables. D’autres ont trouvé une possible erreur statistique.

Dans une étude indépendante, les chercheurs ont révélé que
des doses orales de Lactobacillus reuteri, un type de bactérie intestinale
présente dans le yogourt et le lait maternel, renforcent le comportement social
dans trois modèles de souris autistes. Et deux autres séries de résultats suggèrent
que les mutations du NLGN3, un gène de l’autisme à haute confiance, modifient
la fonction intestinale. L’un d’eux a montré qu’une mutation de ce gène
perturbe le microbiome de la souris.

Moments opportuns

Une étude a révélé qu’au moment où les souris atteignent
l’âge adulte, elles ont perdu leur capacité à apprendre des expériences
sociales. Donner aux souris adultes une injection de
3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA), l’ingrédient actif de l’ecstasy,
rouvre la fenêtre critique de l’apprentissage.

Dans une autre étude, les chercheurs ont administré le médicament contre le cholestérol lovastatine à des modèles de syndrome du X fragile chez le rat. Les chercheurs ont découvert que si le traitement, est administré à l’âge de 4 semaines (l’équivalent de l’enfance chez le rat), il prévient les problèmes cognitifs.

La période de traitement peut être plus importante pour
certaines formes d’autisme que pour d’autres. Une étude sur des souris manquant
de UBE3A, le gène muté dans le syndrome d’Angelman, a montré que plus le gène
est restauré tôt dans la vie, plus les souris s’améliorent.

En revanche, une mutation du gène de l’autisme SCN2A a
beaucoup d’effets similaires sur les neurones lorsqu’elle est introduite chez
des souris adolescentes que lorsqu’elle est présente dès la conception. Et des
résultats non publiés montrent que la correction d’une mutation SCN2A à l’âge
adulte inverse ces problèmes.

Erreurs dans la détection

Parmi les très jeunes enfants, les indicateurs de test, la
plupart ne reçoivent pas d’évaluation de suivi. Et pour ceux qui sont revus, un
diagnostic définitif peut ne pas être possible tout de suite. Certains enfants
dont le dépistage est négatif à l’âge de 3 ans ne répondent aux critères
diagnostiques de l’autisme qu’après l’âge de 5 ans.

Tous les enfants n’ont pas un accès égal aux évaluations de
l’autisme, les enfants noirs et hispaniques étant désavantagés dans plusieurs
États américains. Dans le New Jersey, les enfants noirs sont deux fois moins
susceptibles que les enfants blancs de recevoir une évaluation de l’autisme
avant l’âge de 3 ans.

Environ 9% des enfants autistes peuvent passer un diagnostic d’autisme mais ont encore d’autres conditions qui nécessitent un accompagnement, soulignant la nécessité d’une observation continue pour s’adapter à leurs besoins en évolution.

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De nombreuses études montrent un lien entre l’autisme et le microbiote, c’est-à-dire la population des microbes contenu dans les intestins.

Un traitement à base de Lactobacillus reuteri, une espèce de bactérie intestinale contenue dans les yaourts et le lait maternelle, pourrait améliorer les interactions sociales.

En 2016 déjà, une équipe de chercheurs (Buffington S.A. et al. Cell 165, 1762–1775, 2016) avait démontré que cette même bactérie pouvait normaliser le comportement social chez les souris. Cela correspond également aux résultats d’une étude de 2018 montrant que les bactéries améliorent le comportement social des souris portant une mutation de SHANK3, un gène majeur de l’autisme. L’autisme et le microbiote semblent donc liés.

Définition du microbiote : l’ensemble des
micro-organismes (bactéries, microchampignons, protistes, virus) vivant dans un
environnement spécifique appelé microbiome chez un hôte.

Dans tous les modèles que nous avons essayé, la bactérie était efficace (…) ca n’est pas un miracle qui s’est produit dans mon laboratoire, je pense que c’est très général 

déclare l’investigateur en chef Mauro Costa-Mattioli, professeur et titulaire de la chaire de neuroscience de la Fondation Cullen au Baylor College of Medicine de Houston, au Texas.

Le travail laisse entendre que les bactéries provoquent des
changements de comportement par le biais de signaux envoyés par le nerf vagus –
qui relie l’intestin au cerveau – ce qui augmente l’hormone ocytocine dans le
cerveau. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Neuron.

Ces résultats confirment le rôle crucial des bactéries dans le fonctionnement de l’autisme et le microbiote, et ouvre des possibilités pour un traitement d’une des caractéristiques principales de l’autisme : les troubles des interactions sociales.

Cependant, Les chercheurs ne recommandent pas l’utilisation
de suppléments de L. reuteri en vente libre pour traiter l’autisme, car
personne ne sait si toutes les souches sont efficaces ou quelle dose utiliser
chez l’homme

L’autisme et le microbiote influence le réseau social

Costa Mattioli et ses collègues ont procédé à des essais sur
trois types de souris :

• Des souris avec une mutation sur le gène SHANK3
  (connu comme un marqueur de l’autisme)
• Des souris exposées in utero à du Valproate
  (substance qui augmente significativement le risque d’autisme)
• Des souris BTBR qui montrent des traits
  similaires à l’autisme

Dans les trois cas les souris avaient un mircrobiome
inhabituel dans leurs intestins. Les souris avec SHANK3 et BTBR ont une plus
petite proportion de L. Reuteri que les souris qui sont les sujets contrôles.

Les souris ont absorbé L. Reuteri durant quatre semaines
dans l’eau qu’elles buvaient lorsqu’elles étaient âgées de 3 semaines. Les
chercheurs ont ensuite testé leur comportement social.

Contrairement aux sujets contrôles, les souris à tendance
autistiques préfèrent les objets plutôt que le contact avec les congénères,
avant de prendre L. Reuteri.

Après l’absorption de la bactérie, le comportement social des souris autistes à tendance à se développer. L’autisme et le microbiote sont liés à l’aspect sociale des relations.

Les résultats seraient plus convaincants si les chercheurs pouvaient reproduire les effets du traitement à différents âges et chez des souris présentant des mutations dans d’autres gènes de l’autisme, déclare Yong-Hui Jiang, professeur de pédiatrie à l’université Duke de Durham, en Caroline du Nord, qui n’était pas impliqué dans l’étude.

«Les modèles VPA et BTBR sont compliqués car la cohérence de ces modèles reste discutable»

Néanmoins les résultats semblent confirmer ceux de 2018.

Il faut aussi prendre en compte le fait que les résultats pourraient être faussés par certaines caractéristiques des souris. Par exemple les souris BTBR ont un mauvais sens de l’odorat et les souris avec SHANK3 sont plus lentes. Cependant ces traits restent même après le traitement alors que le comportement social, lui, se développe.

Le traitement améliore les interactions sociales même chez
les souris dépourvues de microbiome. Ce résultat suggère que L. reuteri agit
indépendamment des autres microbes intestinaux pour influencer le comportement
social.

Une connexion entre intestin et cerveau

Les chercheurs ont fait des essais en coupant le nerf vagus
des souris mutantes tout en continuant à les alimenter avec L. Reuteri.

Définition du nerf vagus : C’est une voie très
importante de la régulation végétative (digestion, fréquence cardiaque…) mais
aussi du contrôle sensorimoteur du larynx et donc de la phonation. Le nerf
vague est le nerf crânien dont le territoire est le plus étendu (d’où son nom).
C’est un nerf mixte qui convoie des informations motrices, sensitives,
sensorielles et surtout végétatives parasympathiques.

Lorsque le nerf vagus est coupé, le traitement à base bactérie ne fonctionne pas. Suggérant que la bactérie envoie des signaux entre l’intestin et le cerveau.

Le nerf vague se connecte à une région du cerveau appelée hypothalamus, qui produit l’hormone ocytocine. Les chercheurs ont découvert que les souris SHANK3 présentaient des niveaux inhabituellement bas d’ocytocine dans l’hypothalamus. Et les neurones du circuit de récompense entraînés par l’ocytocine chez les souris mutantes ont des connexions ou synapses faibles. Ceux-ci ont été mesurés par les courants électriques dans les tranches du cerveau.

Une étude de 2013 (Poutahidis T. et al. 2013) les chercheurs ont montré que nourrir les souris avec L. Reuteri augmente le niveau d’ocytocine dans le sang.

Dans la nouvelle étude, l’équipe de Costa-Mattioli a
découvert que L. reuteri normalise les niveaux d’ocytocine dans le cerveau des
souris SHANK3. Il renforce également la force de leurs connexions neuronales.
Le traitement bactérien ne fonctionne pas si les souris sont dépourvues de
récepteurs de l’ocytocine dans les neurones de récompense ou si elles
obtiennent d’abord un médicament qui bloque les récepteurs à l’ocytocine.

Toutes ces recherches montrent que la bactérie L. Reuteri modifie le comportement social des souris qui présentent des caractéristiques autistiques par l’intermédiaire du nerf vagus. La prochaine étape consiste à identifier la composition bactérienne qui active ce nerf.

 Référence : Gut microbes may treat social difficulties in autism mice by Nicholette Zeliadt  /  16 January 201